Apport de la pharmacogénétique dans l’optimisation du traitement aux immunosuppresseurs : Application au tacrolimus et à la ciclosporine

Abstract

Plusieurs classes de médicaments immunosuppresseurs sont actuellement disponibles dont les inhibiteurs de la calcineurine. Ces derniers composés de la ciclosporine et du tacrolimus, sont largement utilisés en transplantation rénale ; leur usage est associé à l’apparition d’effets secondaires tels la néphrotoxicite, l’hypertension artérielle ou le diabète pouvant compromettre la survie du greffon.

Les inhibiteurs de la calcineurine ont un index thérapeutique étroit et exposent à une variabilité inter-individuelle et intra-individuelle importante justifiant le suivi thérapeutique pharmacologique (STP). Ils sont substrats du cytochrome P450 (CYP) en particulier les CYP3A4 et CYP3A5 ainsi que la glycoprotéine P (P-gp « Permeability-GlycoProtein»). Une partie de la variabilité observée avec les inhibiteurs de la calcineurine est attribuée à des polymorphismes des gènes codant pour ces protéines de métabolisme et de transport.

Le principal objectif de ce travail était de déterminer le polymorphisme génétique des gènes CYP3A5 et ABCB1 des patients traités par les inhibiteurs de la calcineurine puis de rechercher l’influence de ces variants génétiques sur la cinétique de ces médicaments.

Dans un premier temps l’intérêt et les limites du STP ont été évalués ; puis le profil génétique de 89 patients transplantés rénaux relatifs aux polymorphismes 6986A>G et 3435C>T affectant respectivement les gènes CYP3A5 et ABCB1 a été établi.

Le polymorphisme génétique concernant le gène CYP3A5 a montré que dans la population étudiée, 89,1% des patients sont expresseurs de l’enzyme CYP3A5 avec une hétérozygotie AG concernant le variant 6986A>G de ce gène (ou allèle CYP3A5*1/*3). La répartition du génotype ABCB1 3435C>T a montré une prédominance du génotype CC sur le même échantillon de patients.

Une association entre C0/D et polymorphisme CYP3A5 a été retrouvée à 1 semaine et 3 mois post-greffe. Les patients de génotype CYP3A5*1/*3 exprimaient des doses de tacrolimus plus élevés que leurs homologues homozygotes CYP3A5*3/*3. Qu’il s’agisse de tacrolimus ou de ciclosporine, les patients de génotype CT avaient des C0/D plus élevés contrairement à ceux présentant le génotype CC ou TT.

L’analyse des clairances (MDRD) en fonction du polymorphisme ABCB1 3435C>T a montré que les patients de génotype CT avaient des clairances en dessous du seuil optimal durant les 6 premiers mois suivant la greffe rénale avec une différence significative à 1 semaine et 6 mois. La même observation a été constatée avec le groupe de patients de génotype CT traités au tacrolimus à 3mois. Ceci laisse supposer que dans la population explorée, le génotype CT serait responsable d’une accumulation toxique de la ciclosporine ou du tacrolimus au niveau rénal.

Cette étude a confirmé qu’une connaissance préalable du profil génétique pourrait contribuer à mieux rationaliser la posologie et par conséquent éviter les effets secondaires qui sont souvent dose dépendant. L’exploration génétique pourrait contribuer en synergie avec le STP à optimiser le traitement aux anticalcineurines.