Département de la pharmacie
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ItemApport de la pharmacogénétique dans l’optimisation du traitement aux immunosuppresseurs : Application au tacrolimus et à la ciclosporine( 2018-12-10)Plusieurs classes de médicaments immunosuppresseurs sont actuellement disponibles dont les inhibiteurs de la calcineurine. Ces derniers composés de la ciclosporine et du tacrolimus, sont largement utilisés en transplantation rénale ; leur usage est associé à l’apparition d’effets secondaires tels la néphrotoxicite, l’hypertension artérielle ou le diabète pouvant compromettre la survie du greffon. Les inhibiteurs de la calcineurine ont un index thérapeutique étroit et exposent à une variabilité inter-individuelle et intra-individuelle importante justifiant le suivi thérapeutique pharmacologique (STP). Ils sont substrats du cytochrome P450 (CYP) en particulier les CYP3A4 et CYP3A5 ainsi que la glycoprotéine P (P-gp « Permeability-GlycoProtein»). Une partie de la variabilité observée avec les inhibiteurs de la calcineurine est attribuée à des polymorphismes des gènes codant pour ces protéines de métabolisme et de transport. Le principal objectif de ce travail était de déterminer le polymorphisme génétique des gènes CYP3A5 et ABCB1 des patients traités par les inhibiteurs de la calcineurine puis de rechercher l’influence de ces variants génétiques sur la cinétique de ces médicaments. Dans un premier temps l’intérêt et les limites du STP ont été évalués ; puis le profil génétique de 89 patients transplantés rénaux relatifs aux polymorphismes 6986A>G et 3435C>T affectant respectivement les gènes CYP3A5 et ABCB1 a été établi. Le polymorphisme génétique concernant le gène CYP3A5 a montré que dans la population étudiée, 89,1% des patients sont expresseurs de l’enzyme CYP3A5 avec une hétérozygotie AG concernant le variant 6986A>G de ce gène (ou allèle CYP3A5*1/*3). La répartition du génotype ABCB1 3435C>T a montré une prédominance du génotype CC sur le même échantillon de patients. Une association entre C0/D et polymorphisme CYP3A5 a été retrouvée à 1 semaine et 3 mois post-greffe. Les patients de génotype CYP3A5*1/*3 exprimaient des doses de tacrolimus plus élevés que leurs homologues homozygotes CYP3A5*3/*3. Qu’il s’agisse de tacrolimus ou de ciclosporine, les patients de génotype CT avaient des C0/D plus élevés contrairement à ceux présentant le génotype CC ou TT. L’analyse des clairances (MDRD) en fonction du polymorphisme ABCB1 3435C>T a montré que les patients de génotype CT avaient des clairances en dessous du seuil optimal durant les 6 premiers mois suivant la greffe rénale avec une différence significative à 1 semaine et 6 mois. La même observation a été constatée avec le groupe de patients de génotype CT traités au tacrolimus à 3mois. Ceci laisse supposer que dans la population explorée, le génotype CT serait responsable d’une accumulation toxique de la ciclosporine ou du tacrolimus au niveau rénal. Cette étude a confirmé qu’une connaissance préalable du profil génétique pourrait contribuer à mieux rationaliser la posologie et par conséquent éviter les effets secondaires qui sont souvent dose dépendant. L’exploration génétique pourrait contribuer en synergie avec le STP à optimiser le traitement aux anticalcineurines.
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ItemImplémentation d’un outil informatique dans la gestion de la pharmacovigilance en milieu hospitalier.( 2022-05-08)Introduction : Les effets indésirables médicamenteux (EIM) sont une des causes de morbidité et de mortalité dans le monde. Pour faire face à ce risque iatrogène médicamenteux, de nombreux pays se sont dotés de systèmes de pharmacovigilance chargés de surveiller la survenue d’EIM. Le bon fonctionnement de la pharmacovigilance repose sur un processus incluant différentes étapes : le recueil des données, l’analyse des cas et enfin la prise de décisions. Le recueil des EIM est une étape capitale du processus de la pharmacovigilance et s’appuie essentiellement sur leur notification spontanée. Néanmoins, la qualité hétérogène des déclarations et la sous-notification restent les principales limites de ce système. De plus, l’identification du médicament incriminé, étape clé dans la prise en charge des patients, reste difficile à réaliser et suscite toujours plus de débats et de polémiques. L’informatisation du processus de la pharmacovigilance parait une des principales interventions proposée dans la littérature pour surmonter les insuffisances observées et semblerait en avoir un impact positif. Dans ce contexte, et comme l’Établissement Hospitalo-Universitaire d’Oran (EHUO) dispose d’un service de Pharmacovigilance, le présent travail avait pour objectif principal le développement d’un outil informatique pour la gestion des EIM. Matériels et méthodes : Ce projet a nécessité 4 années d’études (du 1 Septembre 2017 au 31 Aout 2021) et s’est déroulé en 4 étapes à l’EHUO. Dans l’étape 1, une étude rétrospective avait pour objet la description des EIM et l’évaluation de la notification dans cet établissement. A travers une étude CAP, l’étape 2 visait é à identifier les facteurs associés à la notification des EIM chez les professionnels de santé. L’étape 3 consistait à comparer différentes méthodes d’imputabilité pour choisir la méthode la plus adaptée aux différents EIM. La dernière étape était consacrée à la conception et l’implémentation de l’outil informatique. Résultats et discussion : L’informatisation de la déclaration des EIM et l’identification du médicament sont apparus prioritaires chez le personnel de santé interrogé. Pour répondre à ces attentes et lutter contre la sous-notification observée, l'application web développée « MedVigil-dz » permet d'assurer plusieurs fonctionnalités de base à savoir la déclaration des EIM et le calcul d’imputabilité automatique par la méthode CIOMS pour l’hépatotixicité médicamenteuse, l’ALDEN pour le NET et la Française pour les autres EIM. Le pharmacovigilant, peut valider le résultat obtenu, le compléter ou le modifier et proposer éventuellement une conduite à tenir ou une information pertinente sur le cas. Au final, un rapport de synthèse est généré automatiquement par l’application à l’intention du déclarant. De plus, l’application permet de fournir un rapport d’activité du service de Pharmacovigilance. Conclusion : Les bénéfices potentiels de « MedVigil-dz » sont multiples. Cette application aiderait à lutter contre la sous-notification des EIM et à mieux sécuriser la thérapeutique médicamenteuse. Elle permettrait également de mieux gérer l’EIM par l’identification du médicament en cause et la proposition d’une conduite à tenir appropriée.
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ItemIdentification d’un profil de micro ARN circulants pouvant servir de biomarqueur potentiel du cancer du sein.( 2022-07-03)Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Les microARN sont des acides nucléiques d’une vingtaine de nucléotides qui régulent au niveau post-transcriptionnel environ un tiers du génome. Les microARN sont associés à plusieurs maladies cancéreuses, dont le cancer du sein. Grâce à leurs différentes formes de transport, les microARN sont stables et peuvent être détectés dans les liquides biologiques comme le sang ou les urines. L’objectif de cette étude consiste à identifier un profil plasmatique de microARN, capable de discriminer les patientes atteintes du cancer du sein des femmes saines. Dans cette étude prospective, des échantillons sanguins ont été prélevés sur 120 personnes, comprenant 60 patientes atteintes d'un cancer du sein nouvellement diagnostiqué en tant que groupe de cas et 60 femmes en bonne santé appariées sur l’âge en tant que groupe témoin. Le niveau d’expression de quatre microARN (miR-16, miR-21, miR-96 et miR-155) a été déterminé par qRT-PCR (quantitative Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction). MiR-16 a servi à la normalisation de l’expression des trois autres microARN. En outre, les marqueurs tumoraux sériques classiques CA 15-3 (Cancer Antigen 15-3) et ACE (Antigène Carcino-Embryonnaire) ont été dosés par une méthode immunochimique. Nous avons retrouvé une surexpression des trois microARN (miR-21, miR-96 et miR-155) dans le plasma des patientes atteintes du cancer du sein par comparaison aux témoins (p < 0.001, p < 0.001 et p = 0.004 respectivement). L’expression de ces microARN est associée à certaines caractéristiques cliniques des patientes, notamment le type histologique de la tumeur. L’analyse des performances diagnostiques de ces microARN pris séparément ou sous forme de combinaison, a révélé que la signature moléculaire offrant la meilleure performance est l’association de miR-21 avec miR-96 (ASC : 0.933, IC95% : 0.887 – 0.980) qui présente une sensibilité et une spécificité de 91.7 % et 83.3 % respectivement. Ces résultats sont nettement plus importants que ceux du CA 15-3 (ASC : 0.623, IC95% : 0.522 – 0.723) et de l’ACE (ASC : 0.522, IC95% : 0.415 – 0.624). En conclusion, nous avons identifié trois microARN, en particulier l’association miR21 et miR-96, pouvant servir de nouveaux biomarqueurs non invasifs du cancer du sein.
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ItemIdentification d’un profil de micro ARN circulants pouvant servir de biomarqueur potentiel du cancer du sein.( 2022-07-03)Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Les microARN sont des acides nucléiques d’une vingtaine de nucléotides qui régulent au niveau post-transcriptionnel environ un tiers du génome. Les microARN sont associés à plusieurs maladies cancéreuses, dont le cancer du sein. Grâce à leurs différentes formes de transport, les microARN sont stables et peuvent être détectés dans les liquides biologiques comme le sang ou les urines. L’objectif de cette étude consiste à identifier un profil plasmatique de microARN, capable de discriminer les patientes atteintes du cancer du sein des femmes saines. Dans cette étude prospective, des échantillons sanguins ont été prélevés sur 120 personnes, comprenant 60 patientes atteintes d'un cancer du sein nouvellement diagnostiqué en tant que groupe de cas et 60 femmes en bonne santé appariées sur l’âge en tant que groupe témoin. Le niveau d’expression de quatre microARN (miR-16, miR-21, miR-96 et miR-155) a été déterminé par qRT-PCR (quantitative Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction). MiR-16 a servi à la normalisation de l’expression des trois autres microARN. En outre, les marqueurs tumoraux sériques classiques CA 15-3 (Cancer Antigen 15-3) et ACE (Antigène Carcino-Embryonnaire) ont été dosés par une méthode immunochimique. Nous avons retrouvé une surexpression des trois microARN (miR-21, miR-96 et miR-155) dans le plasma des patientes atteintes du cancer du sein par comparaison aux témoins (p < 0.001, p < 0.001 et p = 0.004 respectivement). L’expression de ces microARN est associée à certaines caractéristiques cliniques des patientes, notamment le type histologique de la tumeur. L’analyse des performances diagnostiques de ces microARN pris séparément ou sous forme de combinaison, a révélé que la signature moléculaire offrant la meilleure performance est l’association de miR-21 avec miR-96 (ASC : 0.933, IC95% : 0.887 – 0.980) qui présente une sensibilité et une spécificité de 91.7 % et 83.3 % respectivement. Ces résultats sont nettement plus importants que ceux du CA 15-3 (ASC : 0.623, IC95% : 0.522 – 0.723) et de l’ACE (ASC : 0.522, IC95% : 0.415 – 0.624). En conclusion, nous avons identifié trois microARN, en particulier l’association miR21 et miR-96, pouvant servir de nouveaux biomarqueurs non invasifs du cancer du sein.
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ItemChief Tactics Architect(Odio ratione doloremque qui nihil officia adipisci et., 2022)4820 Dominique Ridge